病例摘要
患儿，男，９岁。因间断发热半年，关节痛１个月，颜面、眼睑水肿１周而入院。曾接受泼尼松治疗２个月余，当用足量激素（２ ｍｇ／ｋｇ·ｄ）时体温下降，但激素减停后再次出现高热。
入院查体 生命体征平稳，生长发育可，颈部、耳后、双腹股沟可触及数个淋巴结约０．５ ｃｍ×０．５ ｃｍ 质中，活动可，无压痛。双眼睑、颜面水肿，双眼外眦部皮肤散在０．２ ｃｍ×０．２ ｃｍ紫红色皮疹，不突出皮面，不伴痒感，压之不褪色。咽充血，上腭可见约０．２ ｃｍ×０．２ ｃｍ小溃疡。心肺无异常。腹软，肝右肋缘下２．５ ｃｍ 剑下４ ｃｍ脾左肋下３．５ ｃｍ，质中边锐。双下肢不肿，关节无畸形，神经系统无异常。
实验室检查：血常规：ＷＢＣ ７．６×１０９／Ｌ，中性５３％，血色素１３３ ｇ／Ｌ，血小板４１０×１０９／Ｌ；Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）２８．３ ｍｇ／ｌ ；血沉（ＥＳＲ） ２３～３５ ｍｍ／１ｈ；肝功能：天冬氨酸转氨酶（ＡＳＴ） ５２～２５４ ＩＵ／Ｌ ，丙氨酸转氨酶（ＡＬＴ） ９９～３４７ ＩＵ／Ｌ； 白蛋白３０～３６ ｇ／Ｌ 球蛋白２４～３８．７ｇ／Ｌ；乳酸脱氢酶（ＬＤＨ） ３１１～３６１ ＩＵ／Ｌ（正常值５０～２４０）；Ｉｇ系列（ｇ／Ｌ）：ＩｇＧ ３．８２（６．１３～１５．１２），ＩｇＡ １．７９（０．５７～２．５６），ＩｇＭ ０．３７（０．７０～２．８４），ＩｇＥ ２２４．２（＜１００ ＩＵ／ｍｌ）；ＣＤ系列：总Ｔ细胞、Ｔ＋Ｂ＋ＮＫ正常，Ｔ辅助／抑制（ＴＨ／ＴＳ）细胞 ２．９４％（０．７～２．８）；总Ｂ细胞 ２２％（５～１８），ＴＨ ５０％（２７～５１），ＴＳ和ＮＫ细胞数正常。血培养无菌生长；自身抗体均阴性。
腹部Ｂ超：肝大实质弥漫性损害（回声均匀增强），脾大；腹部未见肿大淋巴结及占位和液性回声；多次骨髓穿刺常规均示骨髓增生活跃，浆细胞易见。头颅核磁：多灶局限性脑炎；脑脊液常规、生化均正常，涂片未找到幼稚细胞；血ＥＢ病毒抗体ＥＢＶ－ＣＡ－ＩｇＧ（＋），ＥＢＮＡ－ＩｇＧ（＋＋），ＥＢＶ－ＣＡ－ＩｇＭ（－），ＥＢＶ－ＥＡ－ＩｇＧ（－）；脑脊液ＥＢＶ－ＣＡ－ＩｇＧ（±）。（注：ＣＡ—衣壳抗原，ＮＡ—核抗原，ＥＡ—早期抗原；ＥＢＥＲ：ＥＢ病毒编码的小ＲＮＡ）。
眼睑皮肤病理：表皮未见明显异常，真皮及皮下水肿，中小血管及皮肤附属器周围、脂肪间隔可见淋巴细胞和组织细胞浸润，部分组织细胞吞噬红细胞，偶见嗜酸、浆细胞浸润。免疫组化：ＣＤ４５ＲＯ＋，ＣＤ３－，ＣＤ７９ａ－，ＣＤ２０－，ＣＤ４－，ＣＤ６８＋，ＣＤ８＋。病变不除外嗜血细胞综合征或脂膜炎样Ｔ细胞淋巴瘤，建议做ＥＢＥＲ原位杂交。颈淋巴结、眼睑皮肤活检（友谊医院、北医）：ＥＢＥＲ原位杂交显示有大量ＥＢ病毒阳性的细胞（图１～３）。考虑为ＥＢ病毒感染相关反应性增生，不除外ＥＢ病毒相关淋巴瘤。
病例讨论
刘颖中（住院医）该病例特点为学龄儿童急性起病，慢性进展，病史已６个月。主要表现为间断发热、关节痛伴淋巴结肝脾肿大、颜面眼睑水肿。无明显细菌感染征象，抗生素治疗无效。查体见颜面、眼睑水肿及皮疹，口腔溃疡，浅表淋巴结、肝脾肿大。辅助检查提示白细胞总数不高，分类大致正常；ＥＳＲ、ＣＲＰ轻度增高。自身抗体阴性。肝功异常。血ＥＢ病毒抗体ＥＢＶ－ＣＡ－ＩｇＧ（＋），ＥＢＮＡ－ＩｇＧ（＋＋）。淋巴结、眼睑皮肤ＥＢＥＲ原位杂交显示有大量ＥＢ病毒阳性细胞。病理考虑ＥＢ病毒感染相关反应性增生，不除外ＥＢ病毒相关淋巴瘤。入院后予抗感染治疗无效。第４０天加更昔洛韦１０ ｍｇ／ｋｇ·ｄ静点，及干扰素３００万Ｕ 隔日肌注，疗程达２６天，患儿体温无明显下降趋势，且逐渐出现双下肢无力，步态不稳，行走困难，语速减慢，口齿不清等神经系统症状。
金玲（血液专业主治医师）患儿病程已达半年，有反复发热及全身多系统受累，包括皮肤黏膜、关节、肝脾淋巴结及神经系统表现。主要考虑以下疾病：１．感染性疾病 ①细菌、结核感染，可有发热、多脏器受累，但该患儿病程较长，未检出明确的结核感染灶；ＣＲＰ仅轻度升高，血培养无菌生长，抗生素治疗无效不支持。②病毒感染：特别是ＥＢＶ。患儿血清学及病理组织ＥＢＥＲ原位杂交结果均提示存在ＥＢＶ感染，但在全世界ＥＢＶ感染非常普遍，隐性感染者抗ＣＡ、抗ＥＢＮＡ抗体能终身持续存在于人体内，且通常慢性病毒感染时血清中抗ＣＡ和ＥＡ抗体滴度较高，而抗ＥＢＮＡ１抗体滴度很低，与本患儿血清学检查不符，故可否以此解释患儿的全身症状、多脏器损害还不能确定，尚需除外其他疾病。２．结缔组织病 如系统性红斑狼疮，幼年类风湿性关节炎。患儿有高热及突出的皮肤黏膜、关节症状，曾用激素治疗有效，均可解释本病，但几次自身抗体均阴性不支持。３．血液系统疾病 如恶性淋巴瘤、病毒相关性嗜血细胞综合征。患儿病理上有以上疾病的征象，但无确切的典型改变，尚不能完全确诊。
赵顺英（结核专业副主任医师）患儿持续发热６个月，未经正规抗痨治疗，未见恶化。结核菌素纯蛋白衍生物（ＰＰＤ）阴性。Ｘ线胸片：肺门淋巴结不肿，纵隔不宽，肺实质、间质无浸润。且单独肝脾淋巴结结核感染少见，多为血行播散（肺为原发灶）；浅表（颈）淋巴结活检未见典型的干酪样坏死等结核样改变。综合以上病史特点目前考虑结核感染可能性不大。
何晓琥（结缔专业教授）患儿虽有发热，颜面、眼睑皮疹，口腔溃疡及关节痛，但无结缔组织病的临床实验室指标，如白细胞总数不高，血沉不快，几次自身抗体均阴性，抗中性粒细胞胞质抗体（ＡＮＣＡ）阴性，不支持结缔组织病。患儿虽在院外用过激素，但患儿仍处于疾病的活动期，自身抗体方面的指标仍应阳性，故目前考虑结缔组织病的可能性不大。
藏宴（血液专业主任医师）根据患儿发热、肝脾淋巴结肿大，颜面眼睑水肿伴暗紫色斑片疹，抗生素治疗无效，高度怀疑皮肤脂膜炎样Ｔ细胞淋巴瘤（ＳＣＰＴＬ）。本病早期症状以非特异性全身症状为主，皮肤受累部位无明显不适，局部表现为暗红色、无弹性皮下结节或斑块。病理检查是确诊的主要方法，通过免疫组化方法确认肿瘤细胞来源于Ｔ细胞系，已往研究表明ＳＣＰＴＬ肿瘤细胞全部ＣＤ３＋，多数为ＣＤ８＋ＣＤ４－，也有部分病例ＣＤ４、ＣＤ８均不表达，少数为ＣＤ４＋ＣＤ８－。但本患儿颈淋巴结及眼睑病理结果并非典型淋巴瘤表现，且ＣＤ３－，故不能确诊本病。
张永红（血液专业主任医师）根据患儿缓慢起病，病史已达半年，有发热、肝脾淋巴结肿大等多脏器损害，并已除外其他疾病。查血ＥＢ病毒ＣＡ－ＩｇＧ（＋），ＥＢＮＡ－ ＩｇＧ（＋＋），病理组织活检原位杂交见大量ＥＢ病毒阳性细胞，可确诊慢性活动性ＥＢ病毒感染（ＣＡＥＢＶ）。但患儿除ＥＢ病毒感染的证据及发热外尚有肝脾淋巴结肿大、皮疹、关节受累及神经系统症状，肝功异常，ＬＤＨ升高，眼睑皮肤活检见部分组织细胞吞噬红细胞，应注意ＥＢ病毒相关嗜血细胞综合征（ＥＢＶ－ＡＨＳ）。该病起病急骤，进展迅速，同时合并全血细胞减少（至少累及两个细胞系），生化改变除肝功异常外，还常出现高脂血症、纤维蛋白血症、血清铁蛋白升高及ＮＫ细胞活性下降，细胞因子特别是白介素－２受体水平升高。骨髓或脑脊液中通常可以见到吞噬血细胞和血小板的嗜血细胞，与本患儿特点不符。本病预后多不良，急性期死亡率高达５０％，特别是ＥＢＶ嗜血性组织细胞增多征（ＨＬＨ）急性期死亡率高。主要死亡原因为出血、感染、多脏器功能衰竭和ＤＩＣ。国际组织细胞学会制定的以激素及足叶乙甙为主的治疗方案（ＨＬＨ－９４）使本病的生存率大大提高，３年生存率达５５％。今年又在９４方案基础上加以改进制定了ＨＬＨ－２００４方案，相信会进一步改善预后。
申昆玲（呼吸专业教授）ＥＢＶ感染多发生于幼儿，无明显症状。３～５岁儿童９０％以上已感染了ＥＢＶ，５０％的个体有抗体；成人９０％有抗体。当机体存在免疫功能障碍时呈现对ＥＢＶ的特异性免疫不全状态，使增殖的ＥＢＶ除感染Ｂ细胞外，还感染Ｔ细胞及ＮＫ细胞。有研究发现ＥＢＶ感染Ｂ细胞引起传染性单核细胞增多症，感染ＣＤ８＋Ｔ细胞可导致ＥＢＶ相关嗜血细胞综合征，而感染ＣＤ４＋Ｔ细胞或ＮＫ细胞引起ＣＡＥＢＶ，因此本病分为Ｔ细胞和ＮＫ细胞两种亚型。
ＣＡＥＢＶ临床特点为多器官受累，在３０例患者的统计中发热占１００％，肝功异常占９０％，脾肿大占９０％，淋巴结病及血小板减少各占５０％，贫血占４８％，蚊虫叮咬后过敏反应占４３％，皮疹占２８％，基底节钙化及口腔溃疡各占１８％，水痘占１４％。以往本病诊断需具备以下３点：ＥＢ病毒感染病程超过６个月伴ＥＢ病毒抗体效价异常；有组织或器官疾病如肺炎、肝炎、骨髓抑制或葡萄膜炎；组织中存在ＥＢ病毒抗原或ＤＮＡ。但近来发现并非所有ＣＡＥＢＶ患者都存在ＥＢ病毒抗体的高滴度，但都有持续存在的高水平的病毒负荷。故现在ＥＢ病毒抗体滴度的高低已不是诊断标准，本病确诊依赖ＰＣＲ方法检测的病毒数量并可以此判断疗效。可将外周血单核细胞中病毒量超过１０２．５
官方微信公众号