自从2001年第6届美国胸科医师学会(ACCP)抗栓治疗共识会议以来,有关血栓栓塞性疾病治疗的临床试验又提供了大量新的重要资料,制定指南的技术也有了重大进展。许多新的抗栓药物已经获准在临床应用。另外,其他一些新的抗凝药物也已经在3期临床研究中得到评估。对此,ACCP在2004年发布了最新“第7届ACCP抗栓和溶栓治疗会议:循证指南”。该指南以循证方法为基础提出各种建议。
该指南根据两方面情况来确定建议的级别。其一是治疗益处与危险、负担和费用的权衡结果:如果益处超过危险、负担和费用,则专家建议临床医师给病人使用这种治疗。并依据权衡结果的肯定程度来决定建议的强度。如果非常肯定,则建议级别为1级;如果不太肯定,则建议级别为较弱的2级。
其二是证据的方法学质量:如果根据的是结果一致无偏倚的随机临床试验(RCT),则建议级别为A级;如果根据的是结果不一致或有重大方法学缺点的RCT,则建议级别为B级;如果根据的是观察性研究或对随机临床试验相似人群试验结果的推导,则建议级别为C级(表1)。另外,指南中的用词反映了建议的强度。对于1级建议,使用的词汇是“建议……”;对于2级建议,使用的词汇是“提议……”。
本指南分24个专题全文刊登在2004年9月出版的Chest(2004,126∶163S-696S)上。本报将分次刊出该指南的部分内容。本期刊出缺血性卒中抗栓和溶栓治疗部分。
缺血性卒中是一种有多方面原因和复杂临床表现的综合征。特殊卒中发病机制和临床特征可指导采用最佳抗栓疗法进行卒中的治疗和预防。给大脑供血的大小动脉的粥样硬化最常引起缺血性卒中。近端主动脉的粥样硬化也是粥样硬化栓子所致脑栓塞的一个来源。大动脉粥样硬化性梗死发生于正常灌注受阻时,其原因通常为动脉粥样硬化和并存血栓形成或动脉-动脉栓塞所致的动脉狭窄或阻塞。大脑穿透性小动脉的微小粥样硬化、动脉脂肪玻璃样变性和其他阻塞性疾病是皮层下“腔隙性”小梗死的最常见原因。大约20%缺血性卒中为心源性栓塞所致(最常为房颤)。大量其他动脉阻塞性疾病可能是卒中的主要原因或起不同程度的作用。总体上,大约30%的缺血性卒中虽然经过全面的评估,但仍然原因不明。在原因不明卒中后数小时内进行的脑动脉造影检查经常显示有颅内动脉的阻塞。其中大多数阻塞在数天内消失,提示为暂时性栓子性和血栓性阻塞。
1.0 急性缺血性卒中(AIS):
急性卒中的溶栓治疗
溶栓治疗的依据基于下列认识:大多数缺血性卒中为血栓性或血栓栓塞性动脉阻塞所致。病理学研究和动脉造影检查证实,80%缺血性卒中存在阻塞性血凝块。在20%动脉造影检查没有阻塞证据的病人中,血栓性阻塞可能也是引起大量事件的原因。
神经元死亡和脑梗死以时间依赖方式进展,同时取决于缺血性伤害的持续时间和严重程度。脑梗死在缺血性伤害后最初数小时内迅速进展,并且必须在这个有限的时间窗内给病人施行有效的治疗,以取得最好的转归。根据当前获得的资料和早期治疗的原则,治疗建议最好基于下列分类:治疗时间(0~3小时、3~6小时或0~6小时)、溶栓药物类型组织型纤维蛋白酶原激活剂(tPA)、链激酶或重组尿激酶原(r-proUK)和给药途径(静脉滴注或动脉内注射)。
1.1 AIS出现症状后3小时内的静脉滴注tPA治疗
1.1.1. 对于符合标准的病人(标准见下文),指南建议,如果在出现确切症状后3小时内开始治疗,则可以静脉滴注tPA治疗,剂量为0.9 mg/kg(最大剂量为90 mg),治疗之初静脉推注总剂量的10%,其余剂量在60分钟内输完(建议级别:1A级)。
这项建议对远期功能改善的价值相对较高,对降低围卒中近期颅内出血(ICH)危险的价值相对较低。
下列标准决定病人是否适合这项治疗:
①治疗入选标准:年龄≥18岁,临床诊断为卒中,出现了具临床意义的神经功能缺陷,从出现症状到开始治疗的时间明确<180分钟,基线CT显示无ICH证据;
②治疗排除标准:症状和体征轻并且迅速改善;CT有ICH表现;ICH病史;发生卒中时有抽搐;3个月内有卒中或严重颅脑损伤;2周内有大手术或严重创伤;3周内消化道或泌尿道出血;收缩压>185 mmHg;舒张压>110 mmHg;需要积极降血压治疗;血糖<50 mg/dl或>400 mg/dl;蛛网膜下腔出血的症状;不能压迫部位在1周时间内进行过动脉穿刺或腰穿;血小板计数<10万/μl;48小时内肝素治疗伴活化部分凝血激酶时间升高;临床表现提示有心梗后心包炎;妊娠期或哺乳期妇女;当前使用口服抗凝药凝血酶原时间>15秒,国际标准化比值(INR)>1.7。
在使用tPA后,必须严密监测血压,保持在180/105 mmHg以下;避免使用抗栓药物24小时。
1.1.2. 对于病变范围广泛(超过大脑中动脉供血区域的三分之一)和CT明显可见低密度影的病人,建议不进行溶栓治疗(建议级别:1B级)。
在进行溶栓治疗之前,必须进行达到技术要求的头部CT扫描,以排除脑出血和非缺血性诊断。基线CT扫描对检出脑梗死早期征象很敏感。即使在卒中进展的最初3小时内,CT扫描也很常见早期梗死的微小或局灶性征象。这些征象有:内囊模糊,豆状核清晰度消失,皮质灰质与皮下白质的区分消失(例如岛状带消失),小的脑沟影消失。治疗前CT只用于排除ICH,检出早期梗死征象并不是入选治疗的排除标准。只有2%的病人在治疗前CT检查时可见到广泛低密度影(大于大脑中动脉供血区域的三分之一)。明确的大面积低密度影可能反映了不可逆性组织损伤和有症状ICH危险的实质性增加,因此,建议这极小部分病人不要使用溶栓疗法治疗。
1.2 AIS出现症状后3~6小时内的静脉滴注tPA治疗
1.2. 对于AIS后3小时以上但小于6小时的未经选择病人,建议临床医师不要使用静脉滴注tPA治疗(建议级别:2A级)。
这项建议对远期功能改善出现小幅度增加的价值相对较低,对预防急性ICH和死亡的价值相对较高,可以使危险发生较高程度的转移。
1.3 AIS出现症状后0~6小时的静脉滴注链激酶治疗
1.3. 对于AIS病人,不建议使用链激酶治疗(建议级别:1A级)。
1.4 AIS的动脉内溶栓治疗
1.4.1. 对于动脉造影检查证实大脑中动脉阻塞,而基线CT扫描显示无明显早期梗死表现,可以在出现症状后6小时内接受治疗的病人,提议使用动脉内tPA溶栓治疗(建议级别:2C级)。
1.4.2. 对于急性基底动脉血栓形成并且CT/MRI没有明显梗死证据的病人,建议采用动脉内tPA溶栓治疗(建议级别:2C级)。
动脉内溶栓治疗尚未获准用于卒中治疗。该治疗需要由卒中治疗专家和经过培训的神经介入治疗医师完成。该治疗只能限于临床试验和经过仔细筛选并提交了书面知情同意书的病人。
1.5 MRI的使用
有人正对使用MRI而不是CT来选择溶栓治疗的病人进行研究,结果看起来很有前景。初步资料表明,特殊MRI表现可以发现溶栓治疗特别有效的病人。包括灌注加权和弥散加权在内的新MRI技术可以检出第1小时内的缺血性损伤,并可以显示可逆和不可逆损伤的范围。另外,MRI似乎对检出急性脑出血高度敏感。
2.0 AIS 不符合溶栓标准的病人
对于不适合采用静脉滴注或动脉内注射溶栓治疗的急性脑梗死病人,临床医师可以考虑采用各种抗栓药物治疗。使用抗栓疗法来治疗AIS的理由基于两个前提:①降低卒中进展和脑血栓栓塞的危险;②预防静脉血栓栓塞并发症如深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)。抗栓药物的使用因存在各种类型的卒中病因而复杂,每种病因都对这些转归构成不同危险。在选择急性卒中病人的治疗方法时,要考虑这些不同的病理生理学机制。
2.1 在不符合溶栓标准的急性卒中病人中改变病人转归的抗凝治疗
2.1. 对于AIS病人,提议医师不要 使用全剂量静脉滴注、皮下注射或低分子量肝素或类肝素进行抗凝治疗(建议级别:2B级)。
2.2 在不符合溶栓标准的急性卒中病人中改变病人转归的抗血小板治疗
2.2. 对于不能接受溶栓治疗的缺血性卒中病人,建议早期进行阿司匹林治疗,剂量为160~325 mg/d(建议级别:1A级)。
在卒中发作后48小时内就要开始阿司匹林治疗,可以安全地联